急性有机磷农药中毒救治及解毒机制
急性有机磷农药中毒救治及解毒机制研究
有机磷农药广泛应用在农业生产各个环节，它可经消化道、呼吸道及皮肤等途径进入人体引起严重的中毒。由于摄入有机磷的途径不同，发病时间也存在一定差异，口服后10 min至2 h即可出现中毒症状；经皮肤吸收者，可在接触发生后数小时到6 d内发病。近年来，作业性中毒、误服现象、使用农药自杀等行为逐渐增多，急性有机磷农药中毒(AOPP)成为门急诊中常见的急危重症中毒之首位。中毒后病情发展迅速，病死率高，主要损害肺、大脑、肌肉、心脏等重要脏器，常因呼吸衰竭而死亡，一旦发生呼吸衰竭，即便联合应用胆碱酯酶复活药、抗胆碱药、兴奋呼吸药，其治疗效果也不佳。对于AOPP的抢救尚缺乏统一的救治标准，国内临床经过十几年发展，已经形成一套完整的救治方案，主要是：(1)迅速清除残留毒物。(2)及时、足量应用胆碱酯酶复活药。(3)使用抗胆碱药。(4)对症治疗。本研究就AOPP临床常用救治方法，解毒药物研究进展及机制做一综述。
1 胆碱酯酶复活药
有机磷吸收进入人体后能迅速与胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸羟基结合，形成稳定性强，难以水解的磷酰化胆碱酯酶，丧失水解乙酰胆碱的功能致使大量的乙酰胆碱在体内蓄积，引起胆碱能神经先兴奋后抑制从而出现一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统等中毒症状，严重者可因出现呼吸肌麻痹和中间综合征而死亡。有机磷与胆碱酯酶结合24～48 h即可使胆碱酯酶老化呈不可逆状态。因此，救治药物要求早期、足量、联合及重复使用，严密观察患者病情发展情况，及时补充药物，选择适宜的时机停药。
胆碱酯酶复活药属于一类肟类化合物，其恢复胆碱酯酶活性的机制是：结构中吡啶环环上带正电荷的氮原子，能被磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位所吸引，二者结合形成肟类-磷酰化酶结合物，从而使胆碱酯酶游离，恢复乙酰胆碱酯酶的活性。另外，胆碱酯酶复活药还可与游离的有机磷酸酯类形成无毒结合物，加速尿液排泄，减少有机磷酸酯类与胆碱酯酶的结合。目前临床常用的药物有碘解磷定注射液和氯解磷定注射液。氯解磷定的半衰期较短，因此血药浓度峰值持续时间有限，该药物含肟量高，水溶性好，可以肌内注射或静脉给药，由于其脂溶性低，很难通过血脑屏障进入中枢神经系统，只有在早期较大剂量多次使用后才能发挥氯解磷定应有的效应。陈波勇等研究表明，采用大剂量氯解磷定冲击疗法优于有机磷中毒并发呼吸衰竭首选的方案，即先给予30 mg/kg的负荷剂量，然后8 mg·kg-1·h-1的速度连续静脉滴注。患者入院2 d的胆碱酯酶水平呈显著上升趋势且活性提高。与常规治疗组相比，阿托品的用量明显减少，提高了阿托品的有效性，显著缩短阿托品化的时间和患者的住院时间，能在一定程度上避免因阿托品过量而导致的呼吸中枢抑制、中枢性呕吐等中毒表现。同时该研究表明，有机磷中毒抢救的最佳时机是中毒后2 h，在此期间使用足量的胆碱酯酶复活剂，能保证药物处于稳定有效的浓度范围，使酶更易复活。
碘解磷定与氯解磷定的母体结构相同，碘的分子质量较大，水溶性较差，只能静脉注射。由于碘解磷定有效含肟量相对较低，故1.53 g碘解磷定的作用相当于1 g氯解磷定的作用。有报道称，碘解磷定具有复活和抑制双向作用，同时会产生明显的心动过速现象，过量还可引起咽喉疼痛、甲状腺肿大等，静脉注射过快能引起严重的呼吸抑制。所以大多数学者认为氯解磷定在疗效、安全性等方面优于碘解磷定，成为救治AOPP的首选。王磊等提出持续静脉泵入碘解磷定与氯解磷定相比，血浆胆碱酯酶的复活情况差异无统计学意义，未增加患者的住院天数及阿托品的用量，其并发症、预后等差异均无统计学意义。但该研究并非严格意义上的病例对照研究，而是氯解磷定供应紧张情况下的替代治疗，病例数有限，尚需进一步研究来证实碘解磷定的效果。
2 抗胆碱能药
作为AOPP的特效解毒药，胆碱酯酶复活药和抗胆碱能药分别从"治本"和"治标"两方面发挥着不可替代的作用。传统的抗胆碱能药主要是阿托品，对抗AOPP引起的毒蕈碱样症状。阿托品对M受体的各亚型无选择性，对并发冠心病和高血压的中毒患者易诱发或加重心脏缺血，加之阿托品治疗时用量过大、过量则引起心率加快、供血不足，加重心脏耗氧量，造成心肌缺血性损害，易发生恶性心律失常，甚至猝死。临床使用时容易导致疗效与不良反应同时出现。究其原因主要有以下三点：首先阿托品使用剂量过大时，广泛阻断了M1受体、M3受体，同时也阻断M2受体调控神经末梢释放乙酰胆碱的功能；其次，阿托品的使用剂量不易掌握。阿托品的使用标准是使患者M样症状消失或者达到"阿托品化"，而产生阿托品化的药物剂量与中毒剂量相当，稍有不慎即可导致严重的不良反应发生。因此，在应用阿托品救治AOPP时，要密切观察患者反应，随时调整药物剂量。如果出现阿托品中毒反应(如瞳孔扩大、神志模糊、烦躁不安等)应立即停用。再次，阿托品对中枢的烟碱样受体无作用，并不能对抗中枢症状(如惊厥、躁动不安等)。
近年来，新型抗胆碱能药盐酸戊乙奎醚得到广泛应用，该药物仅对M1、M3受体有较强的选择性，能透过血脑屏障，对脑、腺体、平滑肌有较强的作用。对M2受体无作用，不影响心率，因此使用该药物时不能以心跳加快来判断是否达到"阿托品化"，而应以口干、出汗消失或皮肤干燥等症状判断；同时能保证M2受体正常释放乙酰胆碱的功能，所以该药物具有起效快、不良反应少、低反跳率和病死率等优点，是目前唯一能替代阿托品的抗胆碱能药物。
3 脂肪乳制剂
脂肪乳作为肠外营养制剂，能满足不能进食患者的营养需求。其主要成分是不同链长的甘油三酯及磷脂。近年来，动物实验及临床病例报告均证实脂肪乳制剂能够减轻脂溶性药物(如氯米帕明、普萘洛尔、苯妥英钠、舍曲林、氟哌啶醇等)的毒性，尤其以局麻药为代表的脂溶性药物，解毒效果较好。Tebbutt等研究阐明，应用英脱利匹特能够延长维拉帕米中毒大鼠的生存率，并且能使半数致死量加倍，但其作用机制尚不明确。在一例高度怀疑血管内注射布比卡因中毒的报道中，给予利多卡因，丙泊酚及20%脂肪乳治疗能迅速救治布比卡因中毒引起的心脏毒性及神经毒性。美国芝加哥大学Weinberg等首次发现，静脉给予脂肪乳可以显著提高布比卡因中毒大鼠的耐受力及心肺复苏成功率。同时有2例病例报告也指出，使用脂肪乳制剂成功抢救布比卡因及罗帕卡因中毒所致的心脏骤停，且完全恢复无并发症。所以，理论上脂肪乳制剂救治有机磷中毒是可行的。因为，大部分的有机磷类都是高脂溶性的，能被储藏于脂肪组织，其浓度是血液中浓度的20～50倍，因此，脂肪乳制剂对AOPP具有潜在的治疗作用。Basarslan等研究结果显示，马拉硫磷中毒的大鼠，早期给予脂肪乳能够抑制脑细胞凋亡，减轻脑组织坏死程度，改善中毒大鼠的神经毒性。2010年和2015年《美国心脏协会心肺复苏及心血管急救指南》推荐脂肪乳作为部分脂溶性局麻药、β受体阻断药和其他常规治疗无效的中毒患者的抢救用药。国内也有不少研究结果显示，脂肪乳制剂对AOPP的救治是有效的。最新的研究结果显示，每日给予AOPP患者30%脂肪乳注射液250 mL，连续治疗7 d，治疗组的有效率显著高于对照组，同时肝功指标也得到了明显改善。同时已有多项研究证实，给予AOPP患者脂肪乳治疗，能够显著降低外周呼吸机麻痹的发生率，减轻肺损伤，降低重度中毒患者机械通气使用率，明显降低心肌酶谱，加快胆碱酯酶恢复，减轻重度AOPP导致的心肌损伤，进而起到保护心肌的作用，降低病死率，缩短急诊重症监护室(EICU)住院时间。
目前，脂肪乳救治AOPP的机制尚不明确，较为公认的的理论有两种：(1)脂质池(lipid sink)理论：脂肪乳进入血液循环后，形成脂质相，把脂溶性毒物从血浆中置换出来包裹在其中，不产生生物效应。同时，输注脂肪乳时肝脾内皮网状系统摄取长链三酰甘油，而绝大多数有机磷农药为强脂溶性药物，可在脂肪乳作用下蓄积于肝脾，减少有机磷在血液中的分布。同时有研究表明，脂肪乳可以在一定程度上促进毒物代谢或排泄，而不单纯起到暂时包裹、隔离的作用。(2)能量代谢理论：脂肪乳阻断了酰基肉碱的麻醉抑制，促进了线粒体的代谢活性，类似于"胰岛素-葡萄糖"疗法的效应。同时，卵磷脂中的磷也是生物膜的组成成分，可保证膜的流动性和正常的生物学功能。对于脂肪乳救治亲脂类毒物中毒的可能机制还包括抑制1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)开放，抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的过度兴奋及炎性反应、恢复钠通道电生理活性、增加钙通道的活性、下调一氧化氮合酶(NOS)的表达、减少一氧化氮(NO)的生成等。
4 血液净化治疗
近年来，血液净化技术在药物中毒方面得到广泛应用。血液灌流中所含的活性炭或树脂吸附剂能够有效吸附大分子毒物，加快患者血液内毒素的清除，降低有毒物质含量，效果显著。而血液透析能够在吸附、清除毒素的基础上，起到纠正酸碱失衡与电解质紊乱的作用，减轻肝肾负荷，促进器官代谢功能的恢复，二者联合使用，能够有效清除血液内的有机磷毒物。荣广成等针对血液灌流时机的研究结果提出，重度AOPP患者在入院12 h内进行血液灌流效果较好，可能原因是毒素的吸收存在1个高峰，残存有机磷毒素吸收需要一定时间，故本研究中最佳时间段的提出，利于患者的诊治，解决了临床中工作安排次序问题。谢卓洋等的研究证实，该法可以减轻AOPP患者心脏、肝、肾及脑损伤程度，血肌酐(Scr)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白(cTnⅠ)、脑利钠肽(BNP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)等指标均显著降低，对各脏器损伤有一定的保护作用。其作用机制除与直接清除吸收的有机磷毒素有关外，抑制体内过激炎性反应和降低氧化还原反应也可能是作用机制之一。连续性血液血液滤过(CRRT)联合血液灌流，可有效清除机体内毒素，维持机体内环境稳定，治愈率较高，胆碱酯酶活性恢复时间、昏迷持续时间、住院时间均显著减少。
血浆置换疗法是利用血细胞分离机，在体外将患者的血液分离弃去含致病物质的血浆，用等量置换液替代后连同血细胞成分一起回输患者体内。通常置换量以2 000 mL为宜。该法可清除患者体内大分子蛋白，严重的患者一般经2～3次血浆置换病情即可得到控制，使血液中的毒物清除至5%。血液灌流与血浆置换联合治疗重度AOPP，阿托品中毒、中间综合征、病死率及反跳率等显著降低。对有机磷中毒伴中间期肌无力综合征的老年患者，二者联合应用也取得很好疗效。治疗组患者BNP、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、肌酸激酶(CK)、CK-MB、ALT、乳酸脱氢酶(LDH)均显著降低，而胆碱酯酶(ChE)显著升高，反跳发生率、并发症发生率均低于对照组，有效率显著提高。
AOPP诊治临床专家共识(2016)中指出，血液灌流、血液透析及CRRT等在清除毒物的同时也会不同程度的吸附、清除血液中的解毒药物，降低这些药物疗效，有潜在诱发中毒症状反跳的风险。尽管如此，国内大量血液净化治疗AOPP的病例经验提示，该法效果显著。因此，专家组建议对于重度AOPP患者可在解毒剂及综合治疗的同时尽早给予血液净化治疗。
5 中西医联合治疗
中医治疗是我国AOPP治疗中的特色疗法，其在解毒排毒等方面发挥了一定作用。利用大黄汤导泻，可明显缩短中毒患者全血胆碱酯酶恢复时间、首次排便时间以及住院时间，并减少炎性因子的释放，其效果优于甘露醇。血液灌流与大黄导泻联合应用也可显著降低阿托品用量、阿托品化时间、胆碱酯酶恢复时间、昏迷至清醒时间及住院时间，而反跳率、病死率低于对照组。大黄具有泻热通便、疏积通滞的作用，大黄素通过刺激胃肠壁加速肠内残毒排出，同时具有活血止血、改善微循环、抗菌抗炎、清除氧自由基以及提高免疫的作用。大黄能将内毒素性休克大鼠肠道的跨膜电位提高，增强胃肠道平滑肌的兴奋性，促进急性有机磷中毒者胃内毒物的快速排出，并可减少胆碱酯酶老化，提高其活性。番泻叶也具有较好的导泻作用，能显著降低解磷定和阿托品的用量，对心、肝、肾等重要脏器损害的发生率也明显降低。血必净具有活血化瘀、疏通脉络、溃散毒邪、消除内毒素等功能。AOPP患者给予血必净与血液灌流联合治疗，可显著减少有机磷中毒血液灌流患者阿托品使用量，提高胆碱酯酶活性，减轻有机磷中毒引发的炎性反应，临床效果显著，其可能的机制为抑制TLRs/NF-κB信号通路、减少炎性因子分泌。中药汤剂如调胃承气汤、大承气汤辅助治疗AOPP患者方面也有显著的疗效。由此可见，通过中医中药调理对AOPP的治疗也有一定效果。
综上所述，经过几十年的临床经验，在AOPP救治解毒方面已经得到了很大发展，从传统的应用胆碱酯酶抑制剂、抗胆碱能药到新型治疗方法，均不同程度地减轻AOPP的损伤，提高了救治率。
引用: 唐启令, 丁月霞, 郑文文, 等. 急性有机磷农药中毒救治及解毒机制研究 [J] . 中国基层医药,2020,27 (24): 3068-3072.
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